Trang chủ Thông tin y khoa Tin tức y khoa Bài báo y học NGHIÊN CỨU BƯỚC ĐẦU SỰ BỘC LỘ PD-L1 TRONG UNG THƯ DẠ DÀY

NGHIÊN CỨU BƯỚC ĐẦU SỰ BỘC LỘ PD-L1 TRONG UNG THƯ DẠ DÀY

T4, 17/08/2022

Nguyễn Mai Hạnh1, Đặng Thái Trà1, Trần Ngọc Dũng1

Tóm tắt

Mục tiêu: PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) có liên quan đến việc điều trị và tiên lượng kém đối với nhiều loại ung thư biểu mô, trong đó có ung thư dạ dày. Mục tiêu của chúng tôi là khảo sát sự bộc lộ PD-L1 và mối liên quan đến đặc điểm mô bệnh học của bệnh nhân ung thư dạ dày và thời gian sống của bệnh nhân. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: từ 1/2018 đến 11/2019, nghiên cứu cắt ngang 54 bệnh nhân ung thư dạ dày được phẫu thuật và tiến hành nhuộm hóa mô miễn dịch đánh giá tình trạng bộc lộ PD-L1 bao gồm tỷ lệ phần trăm dương tính và tính điểm CPS (Combined Possitive Score). Kết quả: tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân ung thư dạ dày là 22.2%, chỉ số CPS≥1 là 46.3%. Không có mối liên quan nào giữa tình trạng bộc lộ PD-L1 và CPS với các đặc điểm mô bệnh học bao gồm: đặc điểm đại thể, phân loại mô bệnh học, độ biệt hóa, xâm lấn và di căn hạch, mạch máu. Sự bộc lộ PD-L1 và CPS có liên quan đến thời gian sống của bệnh nhân ung thư dạ dày. Những bệnh nhân có PD-L1 dương tính và CPS≥1 thường có tiên lượng xấu hơn so với các bệnh nhân khác. Kết luận: PD-L1 được coi là một yếu tố tiên lượng trong ung thư dạ dày.

*Từ khóa: Ung thư dạ dày, PD-L1, CPS

Initial study on PD-L1 expression in gastric cancer

Objective: Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) is related to the treatment and poor outcome of numerous types of carcinoma, including gastric cancer. PDL1 is a putative biomarker of response to an immune-checkpoint blockade, but the relationship between it and clinicopathological characteristics  and prognostic value have been sparsely investigated. Our goal is to investigate the PD-L1 expression included PD-L1 percentage, combined positive score (CPS), and its association with the histopathological characteristics of patients with gastric cancer and their overall survival. Subject and method: 54 patients with gastric cancer underwent surgery and conducted immunohistochemistry to assess PD-L1 expression. Result: PD-L1 overexpression was detected in 22.2% of gastric cancer patients, CPS≥1 was 46.3%. There was no relationship between PD-L1 expression, CPS score and histopathological characteristics, including grossly features, histopathological classification, differentiation, depth of invasion, lymph node status, vascular invasion. The expression of PD-L1 and CPS is related to the survival time of gastric cancer patients. Patients with positive PD-L1 and CPS≥1 have a poor prognosis than other patients. Conclusion: PD-L1 is an independent prognostic marker in gastric cancer.

*Key words: Gastric cancer, PD-L1, CPS

1 Bệnh viện Quân Y 103

 

  1. I. Đặt vấn đề

Ung thư dạ dày (UTDD) là một bệnh lý ác tính ống tiêu hóa rất thường gặp trên thế giới đặc biệt là ở các nước Đông Á, Đông Âu…[3]. Theo số liệu của GLOBOCAN 2018, ung thư dạ dày đứng thứ năm về tỉ lệ mắc mới ở cả hai giới (1.033.701 ca, chiếm 5,2% tổng số các bệnh ung thư) và đứng thứ ba về tỉ lệ tử vong (782.685 ca chiếm 8.2%). Ở Việt Nam, các năm gần đây ghi nhận thấy tỉ lệ mắc mới UTDD tăng lên, đứng thứ ba sau ung thư gan và ung thư phổi (17.527 ca mắc mới, chiếm 10,6%). Tiên lượng ở những bệnh nhân này thường kém, đặc biệt ở Việt Nam, tỉ lệ sống trên 5 năm ở những bệnh nhân UTDD chỉ là 23%. Có rất nhiều phương pháp điều trị UTDD khác nhau như phẫu thuật, hóa chất, xạ trị…[1]

 Theo hướng dẫn của mạng lưới ung thư toàn cầu NCCN, liệu pháp miễn dịch được coi là phương pháp điều trị có hiệu quả và tiên lượng tốt cho những bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển. Mặt khác, một số các thử nghiệm lâm sàng cho thấy các kháng thể đơn dòng với đích là PD-1 và thụ cảm thể của nó là PD-L1 ngăn chặn những ảnh hưởng của con đường PD-1/PD-L1 và làm tăng chức năng của tế bào Lympho T, dẫn đến làm tăng tiên lượng sống cho những bệnh nhân ung thư dạ dày đặc biệt là những bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển [8]. Trên thế giới đã có một số các nghiên cứu về sự bộc lộ của dấu ấn miễn dịch PD-L1 ở bệnh nhân ung thư dạ dày, tuy nhiên có rất ít tác giả nghiên cứu về chỉ số dương tính kết hợp CPS. Chỉ số CPS là chỉ số đánh giá sự bắt màu PD-L1 của cả tế bào u và tế bào miễn dịch. Đối với những bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển có chỉ số CPS ≥1 sẽ có chỉ định điều trị bằng liệu pháp miễn dịch [7]. Vì thế PD-L1 được coi là một yếu tố tiên lượng quan trọng trong UTDD. Tuy nhiên những đặc điểm lâm sàng mô bệnh học của tình trạng bộc lộ PD-L1 trong UTDD vẫn còn nhiều tranh luận và cần được làm sáng tỏ. Chính vì thế chúng tôi làm nghiên cứu này nhằm mục tiêu là xác định mối tương quan giữa sự bộc lộ PD-L1, chỉ số CPS với đặc điểm mô bệnh học và thời gian sống của bệnh nhân UTDD.

  1. II. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
  2. 1. Đối tượng nghiên cứu: 54 bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt đoạn dạ dày và được chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô dạ dày thông qua kết quả giải phẫu bệnh tại bệnh viện Quân Y 103, từ tháng 1/2018 đến 11/2019. Các bệnh nhân này không được điều trị hóa xạ trị trước mổ và được theo dõi sau mổ. Những bệnh nhân UTDD tái phát, ung thư di căn đến dạ dày hoặc phối hợp với ung thư khác được loại khỏi nghiên cứu.
  3. 2. Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang

Các chỉ số nghiên cứu:Các mẫu bệnh phẩm đều được đánh giá các tổn thương đại thể và vi thể bao gồm: vị trí u, kích thước u, phân loại đại thể, phân loại mô bệnh học, độ biệt hóa, xâm lấn và di căn hạch, mạch máu. Tiến hành nhuộm hóa mô miễn dịch đối với dấu ấn PD-L1 dòng 73-10, đánh giá sự bộc lộ PD-L1 và tính điểm CPS.

Xử lý số liệu và phân tích thống kê

Dùng phần mềm SPSS 23.0 để xử lý số liệu và phân tích thống kê. So sánh các tỉ lệ bằng test χ2. Dùng test logrank để kiểm định mối tương quan thời gian sống sót và sự bộc lộ PD-L1 đối với bệnh nhân ung thư dạ dày. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p<0.05.

  • III. Kết quả
  1. 1. Sự bộc lộ PD-L1 và mối quan hệ với đặc điểm mô bệnh học

Bảng  3.1. Sự bộc lộ PD-L1

Bộc lộ PD-L1 Số lượng Tỷ lệ phần trăm (%) Dương tính
<1% 42 77,8
1-49% 11 20,4 22,2%
≥50% 1 1,9

Bảng 3.2. Điểm CPS

CPS Số lượng (n) CPS
<1 29 53.7%
≥1 25 46.3%

Nhận xét: trong số 54 bệnh nhân có 11 bệnh nhân dương tính bộc lộ yếu với PD-L1, chỉ có 1 bệnh nhân dương tính mạnh với PD-L1. Tỷ lệ dương tính với PD-L1 là 22,2%. Tỷ lệ CPS ≥1 là 46.3%.

 Bảng  3.3. Mối tương quan giữa sự bộc lộ PD-L1 và đặc điểm mô bệnh học trong ung thư dạ dày

Đặc điểm Biểu hiện PD-L1 p CPS p
Âm tính Dương tính (n,%) <1 ≥1
Vị trí khối u
Thân vị

Bờ cong nhỏ

Hang, môn vị

2

13

27

1 (8.4%)

4 (33.3%)

7 (58.3%)

 

0.868

2(6.9%)

7(24.1%)

20(69%)

1(4%)

10(40%)

14(56%)

0.442

 

 

Phân loại đại thể theo Borrmann
Thể polyp

Thể nấm

Thể loét

Thể thâm nhiễm

2

6

26

8

1 (8.3%)

0 (0%)

11 (91.7%)

0 (0%)

 

0.143

2(6.9%)

2(6.9%)

23(79.3%)

2(6.9%)

 

     1(4%)

4(16%)

14(56%)

6(24%)

 

0.178

Kích thước khối u
<5cm

≥5cm

33

9

10 (83.3%)

2 (16.7%)

0.537 23(79.3%)

6(20.7%)

20(80%)

5(20%)

0.610
Tổng số 54 100% 100% 100%

Nhận xét: các khối u ở vùng hang môn vị có tỷ lệ bộc lộ PD-L1 cao hơn các khối u ở vùng thân vị hoặc bờ cong nhỏ. Theo phân loại hình ảnh đại thể theo Borrmann, tỷ lệ bộc lộ PD-L1 của khối u thể loét chiếm tỷ lệ cao nhất là 11/12 (91.7%), sau đó là thể polyp; thể nấm và thể thâm nhiễm không có trường hợp nào bộc lộ PD-L1.  Về kích thước khối u, các khối u có kích thước <5cm có tỷ lệ bộc lộ PD-L1 cao hơn khác khối u có kích thước ≥5cm. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0.05).

Bảng  3.4. Mối tương quan giữa sự bộc lộ PD-L1 và đặc điểm mô bệnh học trong ung thư dạ dày

Đặc điểm Biểu hiện PD-L1 p CPS p
Âm tính Dương tính <1 ≥1
Phân loại mô học Lauren
Thể ruột

Thể lan tỏa

Thể hỗn hợp

26

7

9

7 (58.3%)

1 (8.3%)

4 (33.4%)

0.605 18(62.1%)

4(13.8%)

6(24%)

15(60%)

4(16%)

6(24%)

 

0.974

Phân loại mô học WHO
Thể tuyến ống

Thể tuyến nhày

Thể tế bào nhẫn

Thể không biệt hóa

30

3

3

6

10 (83.3%)

0 (0%)

0 (0%)

2 (16.7%)

 

0.587

20(69%)

3(10.3%)

2(6.9%)

4(13.8%)

20(80%)

0

1(4%)

4(16%)

 

0.383

Độ biệt hóa
Cao

Vừa

Kém

Không biệt hóa

5

18

11

8

0 (0%)

4 (33.3%)

6 (50%)

2 (16.7%)

 

0.341

3(10.3%)

12(41.4%)

9(31%)

5(17.2%)

2(8%)

10(40%)

8(32%)

5(20%)

 

0.986

Mức độ xâm lấn
T1

T2

T3

T4

2

9

17

14

0 (0%)

2 (16.7%)

5 (41.7%)

5 (41.7%)

 

0.834

1(3.4%)

6(20.7%)

13(44.8%)

9(31%)

1(4.0%)

5(20%)

9(36%)

10(40%)

 

0.902

 

 

Tình trạng di căn hạch

Không

22

20

5 (41.7%)

7 (58.3%)

0.745 13(44.8%)

16(55.2%)

14(56%)

11(44%)

0.293
Tình trạng di căn mạch máu

Không

1

41

2 (16.7%)

10 (83.3%)

0.121

 

1(3.4%)

28(96.6%)

2(8%)

23(92%)

0.443

Nhận xét: theo phân loại mô bệnh học Lauren, ung thư biểu mô thể ruột có tỷ lệ bộc lộ PD-L1 cao hơn thể lan tỏa và hỗn hợp. Theo phân loại mô bệnh học của WHO, bộc lộ PD-L1 cao nhất trong ung thư biểu mô tuyến ống chiếm tỷ lệ cao nhất (83.3%), trong độ biệt hóa cao chiếm tỷ 50%, mức độ xâm lấn T3, T4 (41,7%). Đồng thời sự bộc lộ PD-L1 ở những bệnh nhân không có tình trạng di căn mạch máu cao hơn so với những trường hợp có di căn mạch máu. Đối với các trường hợp có di căn hạch và không di căn hạch không có sự chênh lệch lớn về tỷ lệ bộc lộ PD-L1. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0.05).

  1. 2. Mối quan hệ giữa sự bộc lộ PD-L1 và thời gian sống

 

Hình 1: Đường cong sống sót của bệnh nhân ung thư dạ dày với các sự bộc lộ PD-L1 và điểm CPS. Kaplam-meier ước tính thời gian sống sót theo PD-L1 âm tính hoặc dương tính: (A), CPS ≥1 với p=0.001, (B): CPS <1 với p=0.047 theo log-rank.

Nhận xét: bệnh nhân có PDL-1 dương tính và CPS ≥1 đều có thời gian sống thấp hơn so với nhóm bệnh nhân có PDL-1 âm tính và CPS <1 và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p=0.001 và p=0.047)

  1. IV. Bàn luận

Hình 2: Hình ảnh nhuộm hóa mô miễn dịch với dấu ấn PD-L1 ở bệnh nhân ung thư dạ dày. A, Ung thư dạ dày trên tiêu bản nhuộm H&E (độ phóng đại 40x), B: PD-L1 âm tính; C: PD-L1 dương tính 1+; D: PD-L1 dương tính 3+.

PD-L1 là kháng thể bộc lộ với các tế bào u, được coi là chìa khóa cho sự khởi động của đáp ứng miễn dịch. PD-L1 là một trong các thành viên của gia đình nhà B7 [2]. Các thành viên trong gia đình B7 có chức năng điều hòa sự hoạt hóa của tế bào T thông qua thụ cảm thể PD-1. PD-L1 tác động như một chế độ kiểm tra sự điều chỉnh chống lại sự dung nạp quá mức đáp ứng miễn dịch đối với kháng thể và tự miễn dịch. Trong điều kiện bình thường, PD-L1 bộc lộ ở tế bào nội biểu mô tuyến ức, tim và màng đệm ở cả người và chuột, ngoài ra ở các tế bào dạng lympho như tế bào T hoạt hóa, tế bào B, đại thực bào, các tế bào lưới. PD-L1 cũng thấy ở nhiều loại ung thư như ung thư biểu mô tuyến của phổi, ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư biểu mô tuyến vú, u nguyên bào thần kinh và ung thư biểu mô vảy ở đầu cổ. PD-L1 có vai trò ức chế quá trình sản xuất cytokeratin và hậu quả là làm giảm sự hoạt động của tế bào lympho TCD4+ và TCD8+. Các tế bào u sử dụng con đường PD-1/PD-L1 để tránh khỏi sự kiểm soát miễn dịch của tế bào T và hệ thống miễn dịch đáp ứng lại với ung thư.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở các bệnh nhân ung thư dạ dày trên bệnh phẩm phẫu thuật là 22.2%. Kết quả này thấp hơn nghiên cứu của Lin Zhang và cộng sự (2015) là 50,8%, kết quả gần tương đương với tác giả Tatsuro Tamura và cộng sự (2015)[9] là 29.6%, của Kawazoe (2017) là 24.8%[4] và cao hơn kết quả của Kang và cộng sự (2016) là 15.38% [5]. Có sự khác biệt là do số lượng bệnh nhân nghiên cứu là khác nhau.

Đồng thời trong nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy không có mối liên quan nào giữa tỷ lệ bộc lộ PD-L1 và các đặc điểm mô bệnh học. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với Tamura (2015) [9]. Trong khi đó nghiên cứu của Lin Zhang (2015) cho rằng có mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-L1 với kích thước khối u. Các khối u có kích thước lớn hơn 5cm thì có tỷ lệ bộc lộ cao hơn các khối u có kích thước nhỏ hơn 5cm.

Tác động của biểu hiện PD-L1 trong các tế bào miễn dịch là chìa khóa trong việc gây ra sự dung nạp miễn dịch. Do đó thay vì tính việc dương tính của các tế bào u dương tính với PD-L1 thì việc bắt màu của các tế bào có chức năng miễn dịch như lympho bào, đại thực bào cũng được chú trọng. Khi tính điểm CPS không cần thiết phải phân biệt sự biểu hiện PD-L1 giữa tế bào u và tế bào miễn dịch vì cả hai đều được tính. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ CPS ≥1 là 46.3%. Tỉ lệ này thấp hơn nghiên cứu của Shitara 2018 và cộng sự là 67% và Yamashita và cộng sự là 71.7%. Những bệnh nhân có chỉ số CPS ≥1 có thời gian sống sót toàn bộ ngắn hơn đối với các bệnh nhân khác. Điều này có ý nghĩa thống kê với p = 0.017 theo test χ2. Đồng thời kiểm định logrank nhận thấy ở các bệnh nhân có PD-L1 dương tính và CPS ≥1 đều có thời gian sống thấp hơn so với nhóm bệnh nhân có PD-L1 âm tính và CPS <1 và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p=0.001 và p=0.047). Kết quả này cũng hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu của Yamashita [10]. Trong nghiên cứu của Yamashita còn cho thấy chỉ số CPS còn có ý nghĩa trong tiên lượng so với chỉ số TPS (Tumor Positive Score), điều đó cho thấy ngoài việc các tế bào u bắt màu PD-L1 thì sự có mặt của các tế bào lympho xung quanh ổ tế bào u và trong mô đệm có ý nghĩa đối với thời gian sống sót toàn bộ của bệnh nhân. Chính vì thế CPS là một chỉ định quan trọng cho bệnh nhân điều trị bằng miễn dịch

  1. V. Kết luận: Đây là nghiên cứu đầu tiên ở Việt Nam về sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-L1, chỉ số CPS ở bệnh nhân ung thư dạ dày. Nghiên cứu trên 54 bệnh nhân ung thư dạ dày được phẫu thuật nhận thấy tỉ lệ bệnh nhân có PD-L1 dương tính là 22.2%, đồng thời ở những bệnh nhân có có PD-L1 dương tính và CPS ≥1 đều có thời gian sống thấp hơn so với nhóm bệnh nhân có PD-L1 dương tính và CPS ≥1 đều có thời gian sống thấp hơn so với nhóm bệnh nhân PD-L1 âm tính và CPS <1  Điều này đã cho thấy PD-L1 là một dấu ấn tiên lượng độc lập trong ung thư dạ dày.

Tài liệu tham khảo

  1. 1. Cats, A., et al., Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2018. 19(5): p. 616-628.
  2. 2. Dong H, Z.G., Tamanda K and Chen L, B7-H1 a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nature medical, 1999. 5: p. 1365-1369.
  3. 3. Gu, L., et al., PD-L1 and gastric cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2017. 12(8): p. e0182692.
  4. 4. Kawazoe, A., et al., Clinicopathological features of programmed death ligand 1 expression with tumor-infiltrating lymphocyte, mismatch repair, and Epstein-Barr virus status in a large cohort of gastric cancer patients. Gastric Cancer, 2017. 20(3): p. 407-415.
  5. 5. Kang, H.J., et al., Biomarkers of EBV-positive Gastric Cancers: Loss of PTEN Expression is Associated with Poor Prognosis and Nodal Metastasis. Ann Surg Oncol, 2016. 23(11): p. 3684-3692.
  6. 6. Kang, Y.-K., et al., Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2017. 390(10111): p. 2461-2471.
  7. 7. Keir, M.E., et al., PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol, 2008. 26: p. 677-704.
  8. 8. Sharpe, A.H., et al., The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nat Immunol, 2007. 8(3): p. 239-45.
  9. 9. Tamura, T., et al., Programmed Death-1 Ligand-1 (PDL1) Expression Is Associated with the Prognosis of Patients with Stage II/III Gastric Cancer. Anticancer Res, 2015. 35(10): p. 5369-76.
  10. 10. Yamashita, K., et al., Prognostic impacts of the combined positive score and the tumor proportion score for programmed death ligand-1 expression by double immunohistochemical staining in patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer, 2019.

 

Người chịu trách nhiệm: Nguyễn Mai Hạnh

Bộ môn – Khoa giải phẫu bệnh lý, pháp y

Số điện thoại: 0336731606

Email: nguyenmaihanh.ks@gmail.com


Dịch vụ thiết kế website wordpress